LES DEFICIENCES INTELLECTUELLES

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Le terme de déficience intellectuelle (DI) est actuellement préféré à celui de retard mental. La prévalence de la déficience intellectuelle chez les enfants d’âge scolaire est estimée à 3 % (Roeleveld et al. 1997), faisant de cette pathologie un véritable problème de santé publique. Les formes modérées à sévères (QI<50) concernent 0,5% de la population (Ropers 2010).

Les causes de la DI sont multiples. L’identification de la cause est indispensable au conseil génétique. En l’absence de diagnostic précis, il n’est pas possible d’éliminer un risque de récurrence et les familles choisissent de ne plus avoir d’enfants ou prennent le risque d’une récidive chez un futur enfant. La connaissance précise du diagnostic est un élément d’orientation de la prise en charge des enfants. Enfin, bien qu’il n’y ait encore aucun traitement spécifique, la certitude du diagnostic permet aux familles d’espérer que les efforts de recherche aboutiront à un traitement.

Si les causes environnementales jouent un rôle dans la DI de gravité légère à modérée (en particulier l’alcoolisme maternel dans certain pays), les causes génétiques sont prépondérantes en cas de DI sévère. Il existe cependant une grande hétérogénéité génétique. Pawlowski et col. estiment que  4O à 50% des DI modérées ou sévères sont d’origine génétique. On distingue habituellement les formes syndromiques et les formes non syndromiques. On parle de syndrome lorsque  la DI est associé à un cortège de symptomes reconnaissables à l’examen clinique (malformations, dysmorphie), ou sur les examens complémentaires (imagerie cérébrale, bilan métabolique).  Le terme de DI non-spécifique définit une situation dans laquelle les éléments dysmorphiques sont absents, discrets ou ne correspondent pas à un syndrome connu. La déficience intellectuelle est dite « idiopathique » lorsqu’elle n’a pas de cause connue, qu’elle soit syndromique ou non.


Les anomalies chromosomiques visibles sur un caryotype standard représentent 10% des causes. Les technique de FISH (Fluorescente in situ hybridization) ou de MLPA ciblées sur une ou plusieurs régions chromosomique permettent de détecter des microremaniements non visibles sur le caryotype standard, en particulier les microdélétions récurrentes. Leur utilisation est cependant limitée par le fait qu’elles requièrent une orientation clinique préalable.

L’hybridation génomique comparative sur microréseau (CGH-array) identifie toute variation quantitative de l’ADN (par excès: duplication, ou par défaut: délétion) à une résolution de quelques dizaines de pb à 1Mb, en un seul examen, sans orientation clinique préalable. On utilise désormais l’acronyme « CNV » (Copy Number Variation) pour désigner ces remaniements chromosomiques de plus de 1kb quand ceux-ci entraînent des pertes ou des gains de matériel chromosomique. Ce « caryotype moléculaire » améliore le rendement diagnostique de 15 à 20% par rapport aux techniques de caryotype et FISH et a de ce fait été rapidement été adoptée comme outil diagnostique de première intention par la plupart des équipes. Cette stratégie s’avère efficace à la fois en terme de coût et de réponse aux attentes des familles.

Cependant, la plupart des CNVs sont non pathogènes. L’interprétation du résultat d’une analyse en CGH-array repose sur l’analyse bioinformatique des bases de données répertoriant les CNVs présents chez les individus sains et ceux dont la pathogénicité est démontrée ; l’analyse des gènes candidats contenus dans la région ; l’étude des deux parents. Un CNV survenu de novo (absent chez les deux parents) est plus vraisemblablement pathogène mais cette affirmation peut être prise en défaut. Elle peut être difficile en cas de CNVs non décrit et non répertorié.


Les gènes impliqués dans les formes monogéniques de DI sont loin d’être tous connus. L’estimation de leur nombre est très variable selon les auteurs. Les gènes localisés sur le chromosome X sont les plus connus et une centaine de gènes ont dores et déjà été identifiée à l’origine de DI (Ropers 2006). Certains, se basant sur le fait que 10 à 12% des gènes du chromosome X seraient impliqués dans la DI, estiment à 800-850 le nombre de gènes autosomiques.

Les premiers gènes dont les mutations sont à l’origine de DI monogéniques ont été identifiés par clonage positionnel. Il s’agissait essentiellement de gènes localisés sur le chromosome X en raison de l’existence de formes familiales. La stratégie de cartographie par homozygotie sur des familles consanguines a permis la description de plusieurs gènes impliqués dans des déficiences intellectuelles non-syndromiques. Dans le domaine de la DI, une telle approche s’est avérée très vite limitée  en raison de l’hétérogénéité génétique et du grand nombre de syndromes sporadiques. L’approche chromosomique a joué un rôle important dans l’identification de gènes à l’origine de DI. Certaines observations exceptionnelles de translocations chromosomiques équilibrées associées à des syndromes connus ont permis l’identification de nombreux gènes localisés sur le chromosome X, mais aussi de gènes autosomiques.


La technique séquençage à haut débit (next generation sequencing, NGS) consiste à analyser un grand nombre de gènes de manière simultanée. Elle permet donc un gain de temps à un coût inférieur au séquençage classique. Cette technique appliquée à l’ensemble des séquences codantes du génome (approche de type exome), s’est avérée un outil très puissant pour l’identification des gènes impliqués dans les syndromes génétiques rares, en particulier ceux dont les mutations sont à l’origine des syndromes neuro-développementaux (voir Topper 2011).  On assiste donc depuis quelques années à une accélération significative du rythme de l’identification des gènes impliqués dans la DI. Au total, on dénombre plus de 200  gènes dont les mutations sont à l’origine de DI. Un grand nombre sont impliqués dans des formes non syndromiques.

L’utilisation de ces techniques de séquençage à haut-débit en diagnostic devrait permettre d’améliorer le taux de diagnostics et le service rendu aux patients et aux familles.


L’identification des mécanismes moléculaires : un préalable indispensable à la mise en place d’approches thérapeutiques.

En dehors du traitement symptomatique des manifestions associées (épilepsie, troubles du sommeil) et de la prise en charge éducative, il n’existe dans la plupart des cas aucun traitement de la déficience intellectuelle d’origine neuro-développementale. Dans quelques pathologies fréquentes dont la cause moléculaire a été identifiée il y a plusieurs années, la création de modèles animaux et le développement de travaux de recherche fondamentale ont permis de décrire les mécanismes physiopathologique et de proposer les premiers essais thérapeutiques (voir Wetmore 2010). C’est le cas du syndrome de l’X fragile, et du syndrome de Rett (voir nos travaux dans ce domaine en suivant ce lien). Il apparait que plusieurs des protéines codées par ces gènes sont reliées sur le plan fonctionnel. Le groupe le plus représenté est celui des protéines présentes majoritairement dans les compartiments synaptiques. Nombre de ces protéines appartiennent à des voies de signalisation connues et il est logique de penser que certaines approches pharmacologiques pourraient être proposées à des groupes de patients porteurs de mutations dans des gènes impliqués dans une voie commune. L’identification de la cause de la DI d’une enfant devient donc une priorité au même titre que la prise en charge non-spécifique, même si aucun conseil génétique n’est sollicité.

> Nos résultats et travauxDeficienceresultats_fr.htmlEpilepsiesnostravaux_fr.htmlshapeimage_11_link_0
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