LES DEFICIENCES INTELLECTUELLES

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NOS RESULTATS


Des mutations dans le gène BCAP31 provoquent un phénotype sévère lié au chromosome X associant surdité, dystonie, hypomyélinisation centrale, et désorganisent l’appareil de Golgi.

BAP31 est l’une des protéines membranaires les plus abondantes du réticulum endoplasmique (RE). C’est une protéine chaperone impliqué dans plusieurs voies, dont la dégradation liée au RE, l’exportation des protéines du RE vers l’appareil de Golgi, et la mort cellulaire programmée. BAP31 est codée par le gène BCAP31, localisée en Xq28 chez l’Homme et cette protéine est fortement exprimée dans les neurones. Nous avons identifié des mutations perte-de-function dans le gène BCAP31 chez sept patients dans trois familles indépendantes. Ces personnes souffrent de déficit moteur et intellectuel, de dystonie, de surdité neurosensorielle et de modifications de la substance blanche, l’ensemble constituant un nouveau syndrome lié au chromosome X. Dans les fibroblastes primaires des personnes atteintes, nous avons montré que l’anomalie de BCAP31 modifie la morphologie du RE et provoque une désorganisation de l’appareil de Golgi dans une proportion significative de cellules. Contrairement à ce qui a été montré lors d’expériences de transfection transitoire avec des ARN interférents, nous démontrons que l’inactivation constitutive de BCAP31 n’active pas la réponse cellulaire aux protéines mal repliées ni les effecteurs de mort cellulaire. Nos données démontrent plutôt que la perte de BAP31 perturbe le métabolisme du RE et impacte la structure de l’appareil de Golgi, soulignant un rôle important pour BAP31 dans les échanges RE-Golgi. Ces découvertes documentent les bases moléculaires d’un nouveau syndrome Mendélien et relient le traffic intracellulaire des protéines avec une anomalie congénitale sévère du cerveau et une surdité.


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