LES ÉPILEPSIES NÉONATALES

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les causes connues

Les patients qui présentent une encéphalopathie épileptique précoce avec "suppression burst pattern" ont des crises précoces et un retard du développement. Ils sont tous soumis à un examen d'imagerie par IRM pour éliminer une éventuelle malformation cérébrale ou des lésions anoxo-ischémiques. Si l'IRM cérébrale est normale, des investigations métaboliques poussées doivent être réalisées pour s'assurer de l'absence d'une maladie métabolique. En effet, plusieurs pathologies de ce type sont associées à l'apparition de suppression burst pattern et doivent impérativement être exclues :

- Epilepsie pyridoxine-dépendante, qui est provoquée par des mutations du gène de l'antiquitine. Cette pathologie très bien connue est caractérisée par une encéphalopathie épileptique précoce avec des myoclonies incessantes. L'EEG met souvent en évidence un tracé suppression burst. L'épilepsie est radicalement améliorée après un traitement avec de la pyridoxine. On retrouve souvent de l'acide pipecolique dans le sang, le liquide céphalo-rachidien et les urines, le semi-aldéhyde alpha-amino-adipique est augmenté dans les urines.

- Epilepsie pyridoxal-phosphate dépendante, qui est provoquée par des mutations dans le gène de la pyridoxamine 5' phosphate oxidase (PNPO). Cette pathologie est associée à la présence d'acide vanilactique dans les urines, et a des points communs avec les crises pyridoxine-dépendantes.

- Hyperglycinémie non cétogène, qui est provoqué par une déficience du système de clivage de la glycine (SCG), ce qui conduit à une accumulation de glycine dans le système nerveux central.

- Acidémie D-glycérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique et oligosaccharidose ont été rapportées occasionnellement chez des patients souffrant d'EESB.


Des mutations dans plusieurs gènes ont été impliquées dans des cas d'EEP :

- des duplications hémizygotes de 33 pb dans l'exon 2 du gène ARX ont été identifiées chez 3 garçons non apparentés qui présentaient un syndrome d'Ohtahara qui a évolué vers un syndrome de West chez deux d'entre eux. Cette mutations dans le gène ARX provoque l'expansion d'une répétition d'alanines de 16 résidus à 27 résidus dans la protéine ARX (Kato et al. 2007). ARX est un gène très important pour le développement des interneurones dans le cerveau en cours de développement, et une expansion de la répétition d'alanines est connue pour provoquer un retard mental et des crises d'épilepsie. Il existe une corrélation entre le génotype et le phénotype : les expansions d'alanine les plus longues provoquent les pathologies les plus sévères.

- Une mutation dans le gène GC1 ou SLC25A22 a été identifiée dans une famille consanguine avec 4 enfants atteints d'EESB. La mutation Pro206Leu a été identifiée chez trois enfants dans le gène SLC25A22 (GC1) (Molinari et al. 2005). L'acide aminé proline en position 206 est très conservé dans les transporteurs du glutamate, ce qui suggère que le changement d'acide aminé identifié chez les individus atteints pourrait perturber le transport du glutamate.

- Chez une fille japonaise avec EESB, une équipe japonaise a identifié une microdélétion hétérozygote de novo du chromosome 9q33.3-q34.11 qui contient le gène MUNC18-1 ou STXBP1. La recherche de mutations dans ce gène chez 13 autres patients avec un phénotype similaire a permi d'identifier 4 mutations hétérozygotes différentes dans ce même gène MUNC18-1. Toutes les mutations se trouvent dans le coeur hydrophobe de la protéine et elles pourraient provoquer une déstabilisation de la structure de la protéine mutante. Le phénotype se traduit chez les patients par des crises infantiles tonico-cloniques ou toniques, un EEG qui révèle un suppression burst pattern, un retard mental profond et une imagerie par IRM qui révèle une hypomyélinisation mais sans malformation cérébrale (Saitsu et al. 2008). Dans notre équipe, nous avons identifié plus de 20 mutations du gène STXBP1 chez des patients EEP (Milh et al. 2011; Di Meglio et al. 2015).

  1. -Dans le cadre d’une collaboration avec une équipe allemande, nous avons pu mettre en évidence une mutation dans le gène GRIN2A chez une patiente avec une forme typique d’EESB (Endele et al. 2010). GRIN2B code pour une sous-unité du récepteur NMDA pour le glutamate. Outre le phénotype EESB, des mutations dans ce gène provoquent des formes moins sévères d’épilepsie. D’autres collaborations nous ont permi de contribuer à l’identification de mutations dans les gènes SLC13A5 (Thevenon et al. 2014) ou plus récemment AP3B2 (Assoum et al. 2016).

  2. -Des mutations de novo du gène KCNQ2 ont également été décrites chez des patients EEP (Weckhuysen et al. 2012; Kato et al. 2013). Là encore, nous avons identifié plus de 30 mutations dans le gène KCNQ2 dans notre cohorte de patients. Il s’agit de la plus grande série à ce jour (Milh et al. 2013; Milh et al. 2015).


=> En 2017, on compte plus de 100 gènes dont les mutations sont susceptibles de provoquer une encéphalopathie épileptique précoce. Cela nous conduit à développer une stratégie de recherche de mutation «en panel», utilisés par l’équipe en collaboration avec le Département de Génétique Médicale de l’Hôpital d’Enfants de La Timone.

>> Voir notre page dédiée à cette activité ici

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