LES ENCéPHALOPATHIES éPILEPTIQUES PRéCOCES (EEP)

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2018


>> Notre cohorte de patients atteints d’épilepsie précoce atteint 800 cas !

Grâce à notre participation au réseau français d’étude des épilepsies génétiques (EpiGene) et à la participation de nombreuses familles, nous étudions actuellement une cohorte de 800 cas présentant une épilepsie précoce (première crise avant l’âge de 6 mois). Nous utilisons les techniques les plus modernes de la génétique pour identifier les bases génétiques de ces maladies et ensuite étudier les mécanismes à l’origine des crises. Notre objectif final n’a pas varié: mieux connaître ces maladies et si possible développer de nouveaux traitements.



2017


>> Démonstration de l’hétérogénéité du phénotype épileptique lié aux mutations du gène FHF1.

Nous avons décrit en septembre 2017 un tableau clinique nouveau chez un patient porteur d’une variation pathogène dans le gène FHF1. La présence de crises induisant des apnées sévères n’avait jamais été décrite chez des patients porteurs de variations dans ce gène. De façon intéressante, l’EEG interictal était normal chez ce patient, contrairement à ce qui est observé dans d’autres tableaux cliniques similaires comme le syndrome d’Ohtahara. Nous avons également observé, chez ce patient et après une analyse des cas publiés, que les bloqueurs de canaux sodiques pouvaient avoir une certaine efficacité pour limiter les crises.



>> Encéphalopathies épileptiques précoces avec EEG «suppression-burst»: caractérisation génétique d’une cohorte Européenne de 70 patients.

Les encéphalopathies épileptiques précoces (EEP) sont des maladies rares et sévères du développement neurologique, caractérisées par des crises motrices qui surviennent avant l’âge de 3 mois et qui sont associés à un EEG très anormal qui porte de le nom de “suppression-burst” (SB), où des bouffées d’activité paroxystique alternent avec des périodes de silence électrique ou d’aplatissement du signal. Il existe une composante génétique et beaucoup d’hétérogénéité dans les causes de ces maladies. Nous avons étudié 70 patients ayant un EEG de type SB, ce qui représente une entité clinique facilement reconnaissable pour les cliniciens. Les explorations génétiques ont tout d’abord été conduites dans un contexte hospitalier (pour les causes connues) puis dans un cadre de recherche dans un second temps. Des analyses par séquençage d’exome en trio ont été réalisées pour les cas négatifs. Nous avons identifié 30 anomalies génétiques. Le taux de diagnostic est d’environ 40%. Globalement, on peut noter que des variations pathogéniques dans les gènes KCNQ2 et STXBP1 sont les causes les plus fréquentes (20% et 7% respectivement). D’autres variations ont été identifiées dans plusieurs gènes, à une fréquence moins élevée: SCN2A, KCNT1, ARX, GABRB3, GABRG2, ALGT11. La grande majorité des variations se présente à l’état hétérozygote et surviennent de novo. De façon intéressante, aucun patient n’est porteur d’une variation dans le gène SCN8A, bien qu’il soit souvent impliqué dans les EEP. Déchiffrer les bases moléculaires des EEP est une première étape pour mieux comprendre ces maladies sévères. Il faut espérer que les progrès dans le domaine du diagnostic, associés aux développement de la médecine personnalisée modifieront un jour la qualité de vie de ces patients et de leurs familles.

Ce travail a été financé par l’Inserm, Aix Marseille Université, l’Assistance Publique Hôpitaux de Marseille et la Fondation JED.



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2016

>> Nous avons fabriqué le premier modèle murin pour le syndrome d’Ohtahara.


Le syndrome d’Ohtahara est la forme la plus sévère des épilepsies pharmaco-résistantes. Nous avons actuellement près de 80 patients atteints d’un syndrome d’Ohtahara dans notre cohorte de patients épileptiques. Les variations pathogènes dans le gène KCNQ2, qui code pour une sous-unité de canal potassique, sont la cause la plus fréquente de syndrome d’Ohtahara.

Nous avons fabriqué une souris «knock-in» qui est porteuse de la variation qui cause la maladie la plus sévère dans notre cohorte. Il s’agit du premier modèle murin pour le syndrome d’Ohtahara basé sur la reproduction chez la souris d’une variation humaine. La caractérisation préliminaire du phénotype de ces animaux révèle qu’ils pourraient reproduire très fidèlement ce que nous connaissons de la maladie humaine.

Nous nous attachons désormais à caractériser ce modèle dans le détail et souhaitons l’utiliser pour tester des hypothèses thérapeutiques. Nous espérons mieux comprendre les bases moléculaires et cellulaires de cette épilepsie très sévère et générer de nouvelles données qui nous permettrons de développer de nouveaux traitements à proposer aux malades de ce syndrome qui reste pour l’instant incurable.




2016

>> La Fondation JED nous accorde une subvention pour le projet intitulé «Deciphering molecular basis of early onset epileptic encephalopathies to treat them better».


Il existe une composante génétique forte pour les encéphalopathies épileptiques précoces, pour lesquelles plusieurs dizaines de gènes ont été identifiés. A l’heure actuelle, les meilleurs laboratoires identifient une cause génétique dans environ 30% des cas après séquençage des gènes majeurs. Un important travail reste donc à accomplir afin de déchiffrer les bases moléculaires de ces maladies, et il s’agit du premier objectif de notre projet auprès de la Fondation JED. Pour l’atteindre, nous souhaitons tirer profit de: 1- une des plus grandes cohortes européennes de patients (actuellement 540 cas), 2- des capacités de séquençage à haut débit de notre laboratoire, 3- de notre expertise en génétique moléculaire et en neurologie pédiatrique.

Nous espérons également pouvoir développer de nouvelles solutions thérapeutiques pour éviter les crises et préserver, autant que possible, le développement neurologique des enfants atteints, en utilisant différents modèles développés dans notre laboratoire.



2016

>> Certaines mutations du gène KCNQ2 augmentent l’activité du canal potassique au lieu de la diminuer.


Les mutations du gène KCNQ2 provoquent une encéphalopathie épileptique précoce (EEP). La plupart des mutations induisent une perte de fonction du canal codé par ce gène ou perturbent sa localisation subcellulaire dans les neurones. Nous avons étudié les conséquences fonctionnelles et la localisation subcellulaire de la mutation p.V175L, localisée dans le troisième segment transmembranaire
de la sous-unité Kv7.2 (codée par le gène KCNQ2), mutation identifiée chez un patient présentant une EEP avec un EEG suppression-burst.  Nous avons découvert que cette mutation provoque un décalage hyperpolarisant de 25-40mV de la relation conductance-voltage des canaux mutés homomériques ou hétéromériques (associés à KCNQ3) par rapport à des canaux sauvages. Le décalage est de 10 mV dans une situation mimant le contexte génétique du patient (1 allèle muté, 1 allèle normal, 2 allèles de KCNQ3 normaux). Les canaux mutés présentent également une cinétique d’activation augmentée et une densité de courant plus importante. La mutation p.V175L n’affecte pas les niveaux d’expression de la protéine ni la localisation des canaux au segment initial de l’axone. Notre conclusion est que la mutaiton p.V175L est une mutation gain de fonction. Nos données confirment des résultats antérieurs qui montrent que des mutations qui ont un effet opposé sur les canaux M peuvent provoquer une encéphalopathie épileptiques précoce. Ces résultats doivent interroger les médecins qui prescrivent des traitements à ces patients car les médicaments qui visent à augmenter l’activité du canal pourraient dans certains cas aggraver la pathologie au lieu de l’améliorer.



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2015

>> Redéfinition clinique du phénotype provoqué par les mutations de STXBP1 après analyse de 24 cas.


Les mutations dans le gène codant pour la syntaxin binding protein 1 (STXBP1) sont principalement associées aux encéphalopathies épileptiques précoces (EOEE) et au syndrome d’Ohtahara, avec un taux de détection de mutation d’environ 10%, dépendant des critères de sélection des patients. Le but de notre étude était de décrire rétrospectivement les caractéristiques cliniques et électroencéphalographiques associés aux épilepsies provoquées par les mutations du gène STXBP1 afin d’orienter la sélection des patients à étudier pour ce gène.

Nous avons étudié le gène STXBP1 dans une cohorte de 284 patients présentant une épilepsie associée à un retard de développement / déficience intellectuelle et une imagerie par résonance magnétique (IRM) normale.

Nous avons identifié une mutation du gène STXBP1 chez 22 patients et ajouté deux patients porteurs d’une délétion incluant STXBP1. Chez 22 de ces patients, les premières crises sont survenues avant l’âge de 3 mois. L’EEG initial était anormal chez tous les patients, les profils les plus fréquents étant suppression-burst et des anomalies multifocales. Le taux de mutations s’étend de 25% chez les patients avec un syndrome d’Ohtahara à moins de 5% chez les patients avec une épilepsie débutant après l’âge de 3 mois. L’épilepsie
s’est améliorée au cours du temps pour la plupart des patients, avec une évolution vers un syndrome de West pour la moitié des cas. Les patients ont un retard de développement modéré à sévère avec un périmètre cranien dans la normale. Un syndrome cérébelleux associé à une démarche ataxique et/ou des tremblements était présent chez 60% des patients.

Nos données confirment que les mutations du gène STXBP1 sont associées à une encéphalopathie épileptique néonatale ou infantile. Les critères cliniques clés au déclenchement de la pathologie dans notre cohorte étaient des crises motrices, focales ou généralisées, un EEG interictal initial anormal, et un PC normal. Tous les patients présentaient un retard de développement modéré à sévère. Les patients avaient souvent une démarche ataxique avec des mouvements anormaux. Ces éléments devraient permettre de mieux orienter la recherche de mutation vers des anomalies du gène STXBP1 dans cette population de patients.



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2015

>> Un nouveau mécanisme pour les épilepsies néonatales: certaines mutations du gène KCNQ2 provoquent une délocalisation des canaux à l’intérieur des neurones.


Des mutations dans le gène KCNQ2, qui code pour la sous-unité Kv7.2 du canal potassique voltage-dependent Kv7 provoquent soit une épilepsie bénigne soit une encéphalopathie épileptique précoce (EEP). Des travaux publiés précédemment semblent indiquer que la sévérité de la maladie dépend de l’impact inhibiteur des mutations de KCNQ2 sur la densité de courant (en l’occurence le courant M, médié par ce canal). Dans cet article, nous avons analysé le phénotype de 7 patients porteurs de la mutation p.A294V localisée dans le segment S6 de Kv7.2. Nous avons étudié les conséquences fonctionnelles de la mutation et la localisation des canaux mutés, par comparaison avec une mutation localisée au même endroit de la protéine mais provoquant un phénotype bénin. Tous les patients qui sont porteurs de la mutation p.A294V ont une encéphalopathie épileptique.
Dans des cellules transfectées pour reproduire le génotype hétérozygote des patients, la réduction de la densité de courant est du même ordre de grandeur pour la mutation «sévère» et pour la mutation «bénigne». Par contre, nous avons trouvé que la mutation sévère induit une délocalisation du canal potassique dans les neurones transfectés. Les canaux porteurs de la mutation sévère sont présents dans le compartiment somato-dendritique, où ils ne devraient normalement pas se trouver. La mutation p.A294V n’exerce pas un effet dominant-negatif sur les sous-unités normales mais modifie l’adressage au segment initial de l’axone. Nos résultats suggèrent que  la sévérité de l’atteinte dans les épilepsies liées au gène KCNQ2 n’est pas forcément liée à une inhibition plus ou moins forte du courant M et que des mécanismes différents, tels qu’une localisation subcellulaire perturbée, pourraient être déterminants.


Pour accéder à l’article : Abidi et al. 2015 - Neurobiology of Disease



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2015

>> Une encéphalopathie épileptique précoce pourrait être le premier signe d’une délétion du gène WDR45.


Des mutations dans le gène WD repeat 45 (WDR45), localisé en Xp11.23 chez l’Homme, ont récemment été identifiées chez des patients atteints de neurodégénrescence avec accumulation de fer, une maladie génétiquement et phénotypiquement hétérogène. Les mutations de WDR45
provoquent une encéphalopathie qui se déclare dans l’enfance et qui s’accompagne d’une neurodégérescence à l’âge adulte avec une accumulation de fer dans les ganglions de la base. Ces mutations ont été presque toutes identifiées chez des femmes, et on suppose que les hommes atteints décèdent avant la naissance. Dans ce travail, nous décrivons le cas d’un garçon souffrant d’un phénotype neurologique précoce et sévère,  se manifestant par des spasmes épileptiques précoces en cluster, associés à un EEG interictal anormal mettant en évidence un rythme de fond ralenti, des spikes asynchrones de grande amplitude et un développement neurologique anormal. Ce patient est porteur d’une microdélétion de 19.9 kilobases en Xp11.23 contenant trois genes, dont le gène WDR45. Ces  résultats révèlent que des garçons avec une délétion de WDR45 sont viables, et qu’ils peuvent être diagnostiqués initialement comme souffrant d’une encéphalopathie épileptique précoce sans accumulation cérébrale de fer.


Pour accéder à l’article : Abidi et al. 2015 - European Journal of Human Genetics



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2015

>> Des mutations du gène KCNQ2 en mosaïque provoquent des phénotypes variables.


Des mutations dans le gène KCNQ2, qui code pour une sous-unité de canal potassique, ont été décrites chez des patients présentant une épilepsie de sévérité variable. Les patients atteints d’épilepsie familiale bénigne (BFNE) sont à une extrémité du spectre de sévérité, ils ont une épilepsie néonatale mais leur développement neurologique est généralement normal. Les mutations qui provoquent une BFNE sont le plus souvent héritées de parents qui ont été également atteints. L’encéphalopathie épileptique précoce de type 7 (EIEE7) est à l’autre extrémité du spectre de sévérité et, bien que le patients EIEE7 souffrent également d’une épilepsie précoce, leur développement neurologique est anormal ce qui conduit à une déficience motrice et intellectuelle. Les mutations qui provoquent une EIEE7 apparaissent de novo (i.e. les parents ne sont pas porteurs de ces mutations). Des expériences d’électrophysiologie ont suggéré une corrélation entre le type de mutation et la sévérité de l’atteinte mais une variabilité intra- et inter-familiale existe.  Dans cet article, nous décrivons l’identification de conducteurs de mutations dans KCNQ2 qui ont eu des enfants atteints d’un phénotype sévère, et nous avons trouvé que ces individus sont porteurs de la mutation en mosaïque. Cette découverte a des conséquences importantes pour le conseil génétique et démontre que le développement neurologique peut être normal en présence d’une mutation en mosaïque dans le gène KCNQ2.


Pour accéder à l’article : Milh et al. 2015 - American Journal of Medical Genetics A



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2015

>> Des mutations du gène TBC1D24 provoquent différents types d’épilepsie précoce récessive.


En collaboration avec Gaétan Lesca à Lyon d’une part, et Diane Doummar à Paris d’autre part, nous avons identifié plusieurs mutations chez des patients présentant différents phénotypes épileptiques: épilepsie familiale myoclonique infantile ou une myoclonie corticale accompagnée d’une ataxie cérébelleuse.


Pour accéder aux articles :

Poulat et al. 2015 - Epilepsy Research

Doummar et al. 2015 - Movement Disorders



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2015

>> L’Agence Nationale de la Recherche (ANR) finance notre projet sur la biologie de KCNQ2 et les épilepsies associées pour la période 2015-2017.


Ce projet débute avec l'une des plus grande cohorte de patients atteints d’EEP au monde pour finir avec l'évaluation préclinique de médicaments candidats pour traiter ces maladies dévastatrices et améliorer la santé humaine. Dans l’intervalle, nos expériences contribueront à améliorer la connaissance de la biologie des canaux potassiques normaux et mutants et à comprendre les mécanismes qui conduisent à l'épilepsie et à la dysfonction neurologique grave causée par des mutations du gène KCNQ2. Nous pensons qu’il s’agit là d’une occasion unique de fournir simultanément de nouveaux éclairages sur les mécanismes de base de l'excitabilité neuronale et la neurobiologie des canaux potassiques, et de tester des stratégies thérapeutiques dans un domaine où peu d’aide est offerte aux familles touchées. Le projet permettra également de générer une grande quantité de nouveaux outils et modèles qui seront utiles à long terme pour toutes les personnes intéressées par des canaux potassiques, qu'ils soient neurologues cliniciens, généticiens moléculaires ou neuroscientifiques fondamentaux.

Ce projet est une collaboration entre notre groupe, le groupe de Laurent Aniksztejn (INMED, Marseille) et Jérôme Devaux (CRN2M, Marseille).



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2014

>> Des mutations du gène SLC13A5 sont responsables d’une encéphalopathie épileptique se déclenchant dans les premiers jours de vie.


En collaboration avec Laurence Faivre et Jean-Baptiste Rivière, nous avons étudié des cas familiaux et des cas index présentant une EEP grâce aus séquençage d’exome. Nous avons montré que des mutations dans le gène SLC13A5 provoquent une épilepsie sévère et très précoce associée à un retard massif du développement sans dysmorphie faciale. Le gène est impliqué dans le métabolisme du citrate, ce qui constitue une nouvelle voie métabolique impliquée dans ce type d’épilepsie.


Pour accéder à l’article : Thevenon et al. 2014 - American Journal of Human Genetics



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2013

>> Des mutations du gène TBC1D24 sont responsable d'une forme d'épilepsie avec crises partielles migrantes.


Notre équipe a identifié en 2012, grâce au soutien de la Fondation Maladie Rares
et à son programme de soutien au séquençage à haut débit, des mutations dans une famille atteinte d'épilepsie partielle migrante avec deux enfants atteints. Les mutations touchent le gène TBC1D24, important pour le développement de l'arborisation neuronale. En collaboration avec l'équipe italienne d'Anna Fassio, spécialiste de ce gène, nous avons démontré que les mutations identifiées chez nos patients perturbent fortement la fonction du gène TBC1D24 ce qui impacte la maturation des circuits neuronaux.


Pour accéder à l’article : Milh et al. 2013 - Human Mutation



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2013

>> Des mutations du gène KCNQ2 sont responsables de la pathologie chez près d'un quart des nourrissons atteints    d'épilepsie néonatale sévère.


Nous avons étudié 71 nourrissons atteints d'épilepsie sévère sans anomalie morphologique cérébrale et avons identifié une néomutation du gène KCNQ2 chez 16 d'entre eux (23%). Des mutations dans le gène KCNQ2 sont responsables d'une forme très modérée d'épilepsie néonatale appelée épilepsie familiale bénigne (BFNC). Dans notre série, presque tous les patients ont débuté leur épilepsie très précocemment (1ere semaine de vie), avec des crises motrices en orage. Mais contrairement aux cas de BFNC, le rythme de fond intercritique de l'EEG était anormal et l'évolution de la maladie était généralement sévère : 15 enfants sur 16 ont un retard des acquisitions, 11 n'ont pas marché avant l'âge de 3 ans et seulement 2 d'entre eux ont acquis le langage !


Pour accéder à l’article : Milh et al. 2013 - Orphanet Journal of Rare Disease



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2011

>> Manifestations épileptiques et non épileptiques chez les patients porteurs d'une mutation dans STXBP1


Notre objectif était de préciser le phénotype des patients porteurs d'une mutation dans le gène STXBP1 (aussi appelé MUNC18) chez des patients atteints d'encéphalopathie épileptique précoce (EEP).

Pour cela, nous avons étudié 52 patients avec une épilepsie néonatale (premières crises observées avant l'âge de 3 mois), sans malformation du cortex cérébral à l'IRM et avec un bilan métabolique normal. Tous les patients avaient été caractérisés sur la base d'enregistrements vidéo-EEG réalisés entre la naissance et le sixième mois après la naissance. Ensuite, des EEG standards ou vidéo-EEG avaient été réalisés.

Nous avons trouvé 5 nouvelles mutations dans le gène STXBP1 chez des patients pour lesquels des enregistrements étaient disponibles depuis la naissance. Tous ces patients présentaient un syndrome d'Ohtahara, étant donné que leurs crises précoces étaient des spasmes et que les périodes de silence sur l'EEG étaient plus courtes, en moyenne, que les pointes. Tous ces patients présentaient en outre des mouvements non épileptiques qui pouvaient facilement être confondus avec des crises. Ces mouvements pouvaient être apparent dès la période néonatale.

Nos résultats confirment que le gène STXBP1 est le gène majeur à étudier en présence d'un syndrome d'Ohtahara (plus de 10% des cas de notre cohorte sont positifs).

Des mutations dans ce gène doivent être envisagées en cas d'évolution inattendue de ldu sundrome d’Ohtahara vers la rémission de l’épilepsie, avec disparition de l’activité paroxystique sur l'EEG , progressivement remplacée par des rythmes rapides,  à la fin de la première année de vie.


Pour accéder à l’article :  Milh et al. 2011 - Epilepsia



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2010

>> Découverte de mutations dans le gène GRIN2A chez des patients épileptiques


Les récepteurs NMDA contribuent à la neurotransmission excitatrice dans le cerveau des mammifères. Ces récepteurs sont composés de plusieurs sous-unités dont deux sous-unités qui lient le glutamate (NR2A et NR2B). La sous-unité NR2A est codée par le gène GRIN2A et la sous-unité NR2B par le gène GRIN2B.


En collaboration avec l’équipe de Kerstin Kutsche et de Lionel van Maldergem, nous avons découvert des mutations dans ces deux gènes chez des patients épileptiques et/ou déficients intellectuels. Dans le cas de GRIN2A, nous avons contribué à l’identification d’une mutation chez une patiente affectée par une encéphalopathie épileptique précoce. Cette mutation particulière altère fortement les capacités fonctionnelles du récepteur NMDA.

Ces travaux démontrent que, selon la sous-unité affectée, les récepteurs NMDA anormaux conduisent à des phénotyupes neurologiques variables.


Pour accéder à l’article : Endele et al. 2010 - Nature Genetics



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>> Identification de nouveaux gènes d’EEP


La stratégie que nous suivons dans le cadre de ce projet est indiquée dans la figure ci-dessous. Nous excluons tout cas dont l'IRM ou le bilan métabolique est anormal.


Sur les cas normaux en IRM et après exploration métabolique, nous commençons par une étape de génotypage pour rechercher des mutations dans les gènes les plus fréquemment mutés (ARX, STXBP1, SLC25A22, GRIN2A, KCNQ2 etc.) en fonction des indications et de l’histoire familiale.


Si cette analyse est normale, nous réalisons une analyse par hybridation génomique comparative à haute résolution (720K arrays) à la recherche d'un microremaniement chromosomique.


Si cette analyse est négative, nous conservons alors l'échantillon biologique pour des projets de recherche complémentaires. Nous avons ainsi, grâce au soutien de la Fondation Maladies Rares, réalisé un projet de séquençage d’exome chez des patients parfaitement phénotypés et génotypés pour les causes connues. Ce projet désormais étendu à d’autres cas.

Dans les cas où nous identifions une anomalie dans un gène ou un microremaniement chromosomique, nous effectuons une étude familiale. Nous n'étudions ensuite que les cas non hérités.


Nous avons déjà identifié des mutations ainsi que des microremaniements de novo dans la cohorte dont nous disposons. Ces derniers sont en cours d'étude plus approfondie. Etant donné la rareté de ces cas, nous sommes très demandeurs de collaborations sur ce thème (voir la page correspondante).

 
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Patient EESB

IRM

Bilan métabolique

anormal

anormal

normal

X

X

Génotypage des causes les plus fréquentes

normal

Analyse CGH pangénomique

normal

Projet de recherche

anormal

anormal

Analyse familiale

de novo

hérité

X