LE SYNDROME DE RETT

> This page in englishRettMecp2fonction_gb.html
ACCUEILAccueil_fr.html
RETTRett1_fr.html
EPILEPSIESEpilepsies1_fr.html
CONTACTContact_fr.html
EQUIPEEquipe1_fr.html
NEWSNews1_fr.html
LIENSLiens_fr.html
 

LA FONCTION DE MECP2

Les études fonctionnelles menées sur la protéine Mecp2 de souris ont permis d’obtenir des données importantes concernant sa fonction. MeCP2 fait partie de la famille des protéines capables de reconnaître spécifiquement l’ADN méthylé au niveau des dinucléotides CpG. Ces dinucléotides sont distribués de façon aléatoire dans le génome mais ils sont enrichis dans les régions hétérochromatiniennes (réprimées) des chromosomes ainsi que dans les séquences promotrices de nombreux gènes. Environ 60% des cytosines présentes dans les paires CpG sont méthylées. Il s’agit d’un mécanisme important contribuant à la répression transcriptionnelle à la fois pour la répression stable des régions hétérochromatinisées et pour la répression réversible de l’expression de certains gènes. La méthylation elle-même n’est pas suffisante pour abolir l’activité transcriptionnelle. Il est établi que la mise en place de la répression s’effectue grâce au recrutement de protéines spécialisées au niveau des sites méthylés. Pour une revue, voir Ulrey et al., 2004.

La protéine MeCP2 contient deux domaines fonctionnels : un domaine de fixation aux dinucléotides CpG méthylés (methyl-binding domain ou MBD) et un domaine de répression transcriptionnelle (transcription repression domain ou TRD) (Nan et al., 1993 ; Nan et al., 1998). Des expériences de co-immunoprécipitation ont montré que MeCP2 est présente in vivo chez la souris dans un complexe protéique contenant le co-répresseur transcriptionnel Sin3A ainsi que les histones déacétylases HDAC1 et HDAC2. MeCP2 permettrait donc la répression de la transcription en se liant aux dinucléotides CpG méthylés et en recrutant les histones déacétylases qui modifieraient alors la structure de la chromatine pour la placer dans une conformation inactive selon le mécanisme schématisé ci-dessous.

répression

MECP2

Sin3A

HDAC

groupement méthyl

X

gène

Une étude plus récente (Horike et al., 2005) montre cependant un situation sensiblement différente. En effet, la protéine Mecp2 pourrait être capable de réprimer la transcription de certains gènes non pas directement comme il est indiqué sur le schéma ci-dessus mais plutôt en les plaçant dans une « boucle » d’ADN inactive. En fait, la protéine pourrait ne pas avoir le rôle simple qu’on lui attribuait initialement : se fixer en amont des gènes à réprimer et empêcher leur expression. Elle semble être capable de reconnaître certaines régions d’ADN spécifiques et contribuer à faire des boucles entre elles. La conséquence de cet isolement dans des boucles serait l’absence d’expression des gènes qui s’y trouvent. Ce qui est intéressant (outre la découverte de cette fonction nouvelle) c’est que l’une de ces boucles contient le gène Dlx5. Or on sait que le gène Dlx5 est important pour que le GABA puisse être synthétisé. Le GABA est un neurotransmetteur qui joue un rôle important dans le cerveau. Une première esquisse pourrait donc être en train d’apparaître reliant Mecp2, boucles d’ADN inactif, gène Dlx5 et neurones (via le GABA). Les deux mécanismes ne sont pas nécessairement exclusifs. Une revue sur ce sujet peut être lue ici (Chadwick et Wade, 2007).


Plus récemment, l’équipe d’Adrian Bird a démontré que la protéine Mecp2 a une répartition très large dans le noyau des neurones post-mitotiques et qu’elle pourrait y avoir un rôle de modulateur de l’expression des gènes en remplaçant l’histone «linker» H1 dans ces cellules. Mecp2 aurait donc la capacité de moduler l’expression du programme génétique d’une cellule nerveuse via une modification globale de la structure chromatinienne (Skene et al. 2010). La question de la fonction exacte de la protéine Mecp2 demeure donc posée...

«Boucles d’ADN» localement réprimées

(modèle d’Horike et al. 2005)

Organisation de la chromatine (remplacement de l’histone H1, en jaune)

(modèle de Skene et al. 2010)