LE SYNDROME DE RETT

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MECP2 ET LES MUTATIONS

Le gène MECP2 a été identifié pour la première fois chez la souris en 1992 par le groupe de A. Bird (Lewis et al., 1992). Le gène humain a été identifié en 1996 (D’Esposito et al., 1996). Ces travaux étaient donc conduits bien avant que l'on ne sache que des mutations dans ce gène étaient responsables d'une maladie génétique.
Le gène humain s’étend sur 76 kilobases d’ADN génomique entre les gènes de la kinase associée au récepteur de l’interleukine (IRAK) et un gène d’opsine (RCP). Il est composé de quatre exons qui sont transcrits du télomère vers le centromère. Le cadre de lecture a une taille de 1461 nucléotides ce qui correspond à une protéine MECP2 de 486 acides aminés. Ce gène a une expression ubiquitaire (Reichwald et al., 2000) et il est soumis à l’inactivation du chromosome X.

Début 2005, une forme alternative a été décrite. Elle utilise une initiation de la traduction dans l'exon 1 et ne contient pas l'exon 2. La protéine ainsi produite a une taille (498 acides aminés) et une extrémité N-terminale (21 acides aminés) légèrement différente (Mnatzakanian et al., 2005).

Chez la souris, le gène MECP2 est exprimé à la fois dans l’embryon et chez l’adulte. Cependant le taux d’expression est faible dans les phases précoces du développement (Meehan et al., 1992). Chez l’Homme, il existe trois transcrits de taille différente (1.8 , 7.5 et 10 kb) produits par une utilisation différentielle de sites de polyadénylation dans la région 3’ non traduite. La signification fonctionnelle de ces différentes formes n’est pas connue dans la mesure où ces trois transcrits sont présents dans tous les tissus analysés, bien que quelques différences régionales aient pu être mises en évidence dans une étude australienne (Pelka et al., 2005).

exon 1

exon 2

exon 3

exon 4

Forme Mecp2-e1 (protéine de 498 acides aminés)

Forme Mecp2-e2 (protéine de 486 acides aminés)

Des mutations dans le gène MeCP2 sont retrouvées chez plus de 95% des filles atteintes d'un syndrome de Rett typique. Tous les types de mutation sont présents dans ce gène :


- mutations faux-sens (remplacement d'un acide aminé par un autre dans la protéine MECP2), par exemple T158M (thréonine en position 158 devient une méthionine).


  1. -mutations non-sens (remplacement d'un acide aminé par un signal d'arrêt de la synthèse de la protéine MECP2), par exemple R294X (arrêt de la synthèse de la protéine après l'arginine (R) en position 294).


- délétions ou insertions (de 1 base à plusieurs milliers).




Pour plus d’explications sur les différents types de mutation, cliquez ici.



En plus des mutations associées au syndrome de Rett, on sait aujourd'hui que des mutations dans ce gène sont également responsables d'autres pathologies : variants "atypiques" du syndrome de Rett (voir la page dédiée de notre site), déficience intellectuelle non syndromique, encéphalopathie néonatale sévère chez les garçons, troubles "autistiques" de sévérité variable.


Dans tous les cas, une mutation dans le gène MECP2 provoque une maladie neurologique. L'une des ces pathologies est le syndrome de Rett qui est la maladie la plus fréquemment provoquée par des mutations dans ce gène.




Mutations les plus fréquentes chez les patientes françaises (Philippe et al. 2005) :

R168X (11.5%)

R270X (9%)

R255X (8.7%)

T158M (8.3%)

R306C (6.8%)

R294X (5.9%)

R133C (4.2%)

R106W (4.2%)


90.8% des mutations sont localisées dans l’exon 4