syndrome de rett

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ETUDE DES CATECHOLAMINES

Les souris “Rett” ont des problèmes respiratoires importants.


Nous avons étudié la maturation de la fonction respiratoire chez les souris Mecp2 déficientes. Nous avons montré que la respiration des animaux était normale jusqu’à 30 jours après la naissance puis que le rythme et la fréquence respiratoire devenaient irréguliers, les animaux présentant des apnées importantes quelques jours avant leur mort. Une anesthésie légère permet de supprimer ces anomalies respiratoires. A l’image de ce qui se passe dans l’espèce humaine, nous pensons que le générateur de rythme est capable de fonctionner normalement mais que ce sont les afférences régulatrices sur ce centre qui conduisent aux anomalies respiratoires observées. Ce point est particulièrement intéressant si l’on envisage d’intervenir pharmacologiquement pour tenter de corriger les déficits observés.


Les anomalies respiratoires sont sous-tendues par des anomalies cellulaires dans le tronc cérébral.

Dans une seconde partie de notre travail, nous avons voulu savoir si ces anomalies respiratoires étaient consécutives à des anomalies neurochimiques. Nous avons donc mesuré, grâce à la chromatographie liquide haute performance, les contenus en divers métabolites dans différentes régions du cerveau des animaux KO. Nous avons eu la surprise de constater qu’il existe, avant même les premières manifestations cliniques, un déficit important des contenus en noradrénaline (environ 30% de perte) dans le tronc cérébral des souris. Un marquage spécifique nous a permi de mettre en évidence un déficit cellulaire au niveau de deux groupes de neurones impliqués dans la modulation du rythme respiratoire (groupes A1/C1 et A2/C2). Il s’agissait à l'époque de la première mise en évidence d’un déficit cellulaire majeur (40% de neurones en moins chez les animaux KO par rapport aux contrôles) dans ce modèle (Viemari, Roux et al. 2005).
Nous avons également montré que cette perte cellulaire était spécifique à ce type de neurones, il ne s’agit pas d’une perte neuronale généralisée. En effet, nous n’avons observé aucun déficit dans les autres populations neuronales testées (neurones sérotoninergiques ou neurones des groupes moteurs X et XII).











Les autres structures catécholaminergiques sont anormales chez la souris Mecp2-déficiente.

Plus récemment, nous avons étendu nos recherches à d'autres bioamines et d'autres structures cérébrales. Nous avons montré qu'il existe des déficits noradrénergiques progressifs dans le locus coeruleus des animaux Mecp2-déficients (Roux et al. 2010) et qu'il existe des anomalies de la tyrosine hydroxylase dans les systèmes sympatho-adrénergiques (Roux et al. 2008). Nous avons étudié précisemment l'expression de la protéine Mecp2 dans le tronc cérébral des animaux knock-out (Dura et al. 2008). Très récemment, nous avons pu mettre en évidence des anomalies dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta, une zone importante du cerveau pour l'élaboration des stratégies motrices (Panayotis et al. 2010).

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