syndrome de rett

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STRUCTURATION EUROPÉENNE











Les conférences européennes pour le syndrome de Rett.

Suite aux premières conférences organisées sur le thème depuis 2007 par ProRett Riccerca ou plus récemment par AIR, le principe d'une conférence européenne sur le syndrome de Rett a été retenu. Ces conférences ne seront pas organisées les années où le congrès mondial aura lieu. Elles réuniront les médecins, chercheurs, paramédicaux, autres soignants et les parents.


2008 - Congrès mondial, Paris, France.

2010 - Congrès européen, Edimbourg, Royaume-Uni.

2012 - Congrès mondial, La Nouvelle-Orléans, USA.

2013 - Congrès européen, Maastricht, Pays-Bas.

2016 - World Congress, Kazan, Russie.

2017 - Congrès européen, Berlin, Allemagne.

2020 - World Congress, Gold Coast Queensland, Australia.



La base de données européenne sur le syndrome de Rett.


Grâce aux travaux du réseau EuroRETT (voir ci-dessous), une base de données européenne sur le syndrome de Rett a pu être créée. Cette base est localisée à Sienne (Italie). Elle est supervisée par Alessandra Renieri et un comité de direction a été constitué pour en gérer l'activité. Le comité de direction est composé des participants ayant contribué avec plus de 50 patients.
Plus d'informations peuvent être obtenues sur le site internet dédié à la base en suivant ce lien. Au printemps 2017, 20 pays ont manifesté leur intérêt pour contribuer (et 14 ont déposé des données dans la base).








Le réseau européen sur le syndrome de Rett.

E-Rare est une initiative européenne destinée à promouvoir la recherche sur les maladies rares. Il s’agit d’un réseau de partenaires qui souhaitent promouvoir la recherche trans-nationale en réseau sur les maladies rares. Ce programme est financé par la communauté européenne depuis 2006.


Le premier appel d’offre a été lancé au printemps 2007. Dans ce cadre, plusieurs laboratoires européens et non-européens ont décidé de s’unir pour présenter un réseau de recherche sur le syndrome de Rett. Notre réseau se nomme EuroRETT et a été créé au mois d’octobre 2007.


Il naît chaque année 250 filles atteintes du syndrome de Rett dans l’Union Européenne (20 naissances par mois). On sait désormais que l’on retrouvera une mutation dans le gène MECP2 chez l’immense majorité de ces enfants (95%) et une mutation dans le gène CDKL5 chez un petit nombre d’entre elles (surtout chez les formes atypiques). En plus des mutations identifiées dans les cas typiques de syndrome de Rett, un nombre croissant de mutations et de duplications sont décrites chez des garçons ou des filles qui présentent des phénotypes neurologiques différents du syndrome de Rett. Ces phénotypes s’étendent des encéphalopathies néonatales les plus sévères jusqu’à des retards mentaux modérés.


En dépit d’une origine génétique homogène pour la majorité des cas, le phénotype des patients porteurs d’une mutation dans les gènes MECP2 ou CDKL5 est variable. Cependant, la relation entre génotype et phénotype reste largement discutée. Pour progresser dans ce domaine, il est important de construire de grandes cohortes de patient au niveau international. Ces cohortes constituent une ressource essentielle pour la recherche fondamentale ainsi que pour le développement thérapeutique. Bien que ces cohortes existent dans plusieurs pays, elles sont dispersées et ne sont pas intégrées au niveau européen. La création d’une telle base de données intégrée constituait le premier objectif et l’établissement de relations génotype-phénotype le second objectif du réseau EuroRETT.


La protéine MECP2 est un répresseur transcriptionnel qui peut se fixer sur certains gènes cibles et qui peut modifier la structure de l’ADN. La protéine CDKL5, quant à elle, est capable d’interagir avec la protéine MECP2 pour moduler son activité. Ces deux protéines pourraient donc être impliquées dans des processus moléculaires communs. Les mécanismes qui conduisent aux déficits neurologiques majeurs observés chez les patients porteurs d’une mutation dans ces gènes ne sont hélas toujours pas compris. Plusieurs laboratoires ont identifié des cibles pour le protéine MECP2 mais le lien entre ces cibles et le phénotype neurologique n’est pas compris non plus. Le troisième objectif du réseau EuroRETT consistait à étudier les modifications de l’ADN dans le syndrome de Rett et à étudier les cibles et interacteurs de la protéine MECP2.


Depuis 2000, plusieurs modèles animaux du syndrome de Rett ont été produits. Ces modèles ont montré que le phénotype des animaux était provoqué par le mauvais fonctionnement des neurones matures en l’absence de protéine MECP2. Les neurones des animaux modèle ont une architecture et un fonctionnement électrique anormaux. Le quatrième objectif du réseau EuroRETT était d’étudier précisemment la nature des anomalies neuronales dans le syndrome de Rett.


Des résultats spectaculaires démontrent qu’il est possible d’inverser le cours de la maladie en ré-exprimant la protéine MECP2 chez des animaux malades. Il serait donc théoriquement possible de « guérir » le syndrome de Rett si on pouvait utiliser une stratégie adaptée. Bien que la thérapie génique soit toujours hors de portée, il est possible de réfléchir à des approches pharmacologiques et de promouvoir leur développement. Plusieurs équipes européennes sont activement engagées dans des essais chez l’Homme et l’animal et cet aspect constituait le cinquième objectif du réseau EuroRETT.


Le réseau EuroRETT porte depuis l’origine une attention particulière aux associations de parent qui ont soutenu notre demande : AFSR en France, ERS en Allemagne, IRSC en Israël, AIR et ProRett en Italie, ACSR et AVSR en Espagne ainsi que Rett Syndrome Europe.


Le syndrome de Rett est un modèle à plusieurs titres. Tout d’abord, le gène responsable est impliqué dans les processus de remodelage de l’ADN qui sont d’une importance capitale pour la régulation de l’expression du génome. Ce syndrome est également l’un des rare pour lequel une réversibilité a été démontrée chez l’animal, bien qu’aucun traitement ne soit aujourd’hui disponible. Il s’agit également d’un modèle de dysfonctionnement des neurones matures. Toutes ces raisons, combinées à l’action essentielle des associations de malades pour soutenir la recherche, ont généré un intérêt majeur pour cette pathologie et sont à l’origine d’un important effort de recherche fondamentale et clinique. Les travaux conduits sur le syndrome de Rett pourraient avoir un impact significatif pour d’autres secteurs de la génétique humaine et des neurosciences. Cet intérêt est évident au niveau européen mais les différents groupes n’étaient pas organisés en réseau pour échanger et collaborer efficacement. C’est chose faite avec la création du réseau EuroRETT, qui a été financé à hauteur de 1,5 millions d’euros pour la période 2008-2011 mais dont l’activité se poursuit aujourd’hui à travers l’animation et la construction d’une base de données européenne (voir ci-dessous).



PARTICIPANTS


Equipe 1

Laurent Villard – Inserm U910 – Marseille, France (Coordination).

Etienne Joly - IPBS - Toulouse, France.

Equipe 2

Thierry Bienvenu – Inserm U567 – Paris, France.

Equipe 3

Vania Broccoli – Institut San Raffaele – Milan, Italie.

Nicoletta Landsberger - University of Insubria - Busto Arsizio, Italie.

Equipe 4

Cristina Cardoso – Centre Max Delbrück – Berlin, Allemagne.

Maurizio D'Esposito - CNR - Naples, Italie.

Equipe 5

Manel Esteller – Centre National du Cancer – Madrid, Espagne.

Equipe 6

Eva Gak – Centre Médical Sheba – Tel Hashomer, Israël.

Equipe 7

Peter Huppke – Faculté de Médecine – Göttingen, Allemagne.

Equipe 8

Giovanni Laviola – Institut Supérieur de la Santé – Rome, Italie.

Maurizio Giustetto - Université de Turin - Turin, Italie.

Tommaso Pizzorusso - CNR - Pise, Italie.

Equipe 9

Giovanni Lévi – CNRS 5166 – Paris, France.

Equipe 10

Silvia Russo – Istituto Auxologico Italiano – Milan, Italie.

Alessandra Renieri - Université de Sienne - Sienne, Italie.

Giorgio Pini - UONPIA - Viareggio, Italie.

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